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Pietro Vanucci detto il Perugino nacque a città della Pieve nel 1448-1450. Molto probabilmente a Firenze frequentò la scuola del Verrocchio si inspirò all'arte del Pollaiolo, di Botticelli e di Leonardo, nonché di Piero della Francesca del quale imita le composizioni prospettiche e spaziali ben definite. Della sua prima produzione resta ben poco, incerta è la paternità a lui attribuita delle otto Storie di San Bernardino, alla Galleria Nazionale di Perugia.
Nel 1478 fu chiamato a Roma da Papa Eugenio IV per decorare la cappella della Concezione che oggi è andata perduta; nel 1481 gli viene affidata la decorazione della cappella Sistina.
In questa cappella eseguì vari affreschi avvalendosi dell'aiuto dei suoi allievi lavorandovi in un periodo che va dal 1481 al 1483. Qui dipinse quello che è considerato il suo capolavoro: La consegna delle chiavi nel quale adotta un grandioso schema compositivo e una equilibrata solennità classica che fu da modello anche a Raffaello nel suo dipinto Lo sposalizio della Vergine. Il centro della composizione è rappresentato dal tempio che si staglia sullo sfondo e dal quale si irradiano le linee della pavimentazione, in primo piano vi sono numerosi personaggi, tra le quali figura lo stesso pittore, disposti in una composizione che ben si armonizza con lo sfondo del tempietto.
La fama che l'artista raggiunge negli anni successivi è enorme, infatti fu chiamato nelle piu grandi città d'Italia.
Caratterizzano la pittura del maestro lo schema compositivo del loggiato su grossi pilastri e un tipo di personaggio femminile dal viso ovale con espressione serena e sorridente come per esempio nella Madonna con il Bambino di Washington. Altre opere sono: La visione di San Bernardo, la Pietà e la Madonna e Santi che si trovano agli Uffizi e il Polittico Albani. Degli ultimi dieci anni del secolo sono: Compianto sul Cristo morto, la Pala dei Decemviri che si trovano alla Pinacoteca Vaticana, la Crocifissione murale di Santa Maria Maddalena dei Pazzi a Firenze, i Polittici di Fano.
Il pittore morì a Fontignano nel 1523.